DENTAL TRIBUNE Türkiye Baskısı Bilim & Araştırma 5 Damak- dudak yarıklarında teratojenik faktörlerin etkisi Dr. Korkut Ulucan, Türkiye lanılabilmektedir. B9 sentezi insanların aksine bakterilerde yapılabilmektedir ve bu sentezin durdurulması pürin metabolizmasını engelleyeceğinden bakterilerin de üremesine engel olacaktır. Folat eksikliği veya antifolat ilaç kullanımı yararlı etkileri görülen intestinal bakterilerin de üremesine olumsuz etki yapmaktadır. İnsanlarda folat ihtiyacı 50 mikrogram civarındadır. Erişkinlerde 1 mg’a kadar günlük takviye normal karşılanmaktadır. Bu oran hamile ve süt veren annelerde 800 mikrogram olarak açıklanmıştır. Daha önce nöral tüp defektli bebek doğuran kadınlarda ise sonraki gebeliklerinin ilk 3 ayında 4 mg folik asit desteği önerilmektedir. Folat deposu ise yaklaşık 5 mg kadardır. Maternal folik asit eksikliği fetüste birçok sendromun oluşmasının teratojenik nedenlerinden biridir. Bu sendromlar arasında nöral tüp defektleri, Down sendromu, gelişim geriliği, hipodonti gibi kusurları sayabiliriz. Son yıllarda gebelerde folat eksikliği ile ilgili çalışmalar hız kazanmış ve özellikle NTD (nöral tüp defektleri) oluşumu ile ilgili önemli bağlantılar bulunmuştur. Oral yarıkların oluşumuyla ilgili yapılan birçok çalışma olmasına rağmen etyolojisi ve patojenitesi hala tam anlamıyla açıklığa kavuşmamıştır. Ancak, damak/dudak yarıklarının (DDY) genetik ve çevresel faktörlerin etkileşimiyle meydana geldiği bilinmektedir. Kimi vakalarda genetik faktörler ön plana çıkmış gibi gözükürken kimi vakalarda çevresel faktörler, kimi vakalarda ise hem genetik hem de çevresel faktörler birlikte DDY oluşumuna neden olduğunu bildiren çalışmalar bulunmaktadır. Farklı popülasyonlarda yapılan çalışmalarda izole DDY’nın %20’sinin ailesel kökeni olduğu belirlenmiş ve böylelikle anomalinin oluşmasında genetik faktörlerin önemi ortaya konmuştur. Ancak tek yumurta ikizlerinde yarık damak-dudak oluşumunun %100 uyumlu olmaması (diskordans) genetik faktörlerin tek başına etkili olmadığını göstermiştir. Teratojenik faktörlerin başında gebelik dönemindeki ve özellikle birinci trimesterdeki beslenme alışkanlığı, anti-epileptik ilaç, içki ve sigara kullanımı; folik asit ve multivitamin eksiklikleri, viral enfeksiyonlar gibi faktörler bulunmaktadır. Bu faktörlere annenin gebeliği sırasında maruz kalma sıklığı, maruz kalınan faktörün dozajı ve süresi meydana gelebilecek fetal kusurların şiddetini değiştirebilmektedir. Alkol: Alkolün fetus üzerindeki etkisi “fetal alkol sendromu” olarak bilinir. Maternal alkol kullanımının fetus üzerindeki etkileri arasında zeka geriliği, kraniyofasial sorunlar, kalp ve ürogenital sistem bozuklukları sayılabilir. Alkol kullanan gebelerde alkol plesental engeli aşıp gelişmekte olan fetal doku ve organlara zarar verebilir. Bu organlar özellikle merkezi sinir sistemi organlarıdır. Alkolden etkilenen fetal yapıların ortak özelliği nöral krest hücrelerinden köken almalarıdır. Bugüne kadar alkol ile DDY arasında pozitif ilişki bulunan çalışmalar olmasına rağmen, herhangi bir ilişkinin bulunmadığını bildiren çalışmalar da vardır. Sigara: Sigara içinde tanımlanan kimyasalların kanser ve birçok hastalığa neden olduğu bilinmektedir. DDY oluşumunda ise maternal sigara kullanımı en fazla çalışılmış olan teratojenik faktördür. Sigara kullanımının etkileri farklı çalışmalarda ortaya konmustur. Sigaranın DDY oluşumunu etkilediğini bildiren çalışmalar olduğu gibi etkilemediğini bildiren çalışmalar da bulunmaktadır. Yapılan bir araştırmada, sigara kullanımının DDY oluşumuna etkisi %4, çift taraflı DDY oluşumuna ise etkisinin %12 olduğu bildirilmiştir. Sigara içen gebelerdeki başlıca sorun kan karboksihemoglobin yükselmesine bağlı olarak fetusta hipoksinin görülmesidir. Bu vakalarda prematüre doğumlar ve düşük ağırlıklı doğumların da görülebileceği belirtilmiştir. İlaçlar: Özellikle antikonvülzan ilaç kullanan annelerin çocuklarında konjenital anomaliler oldukça sık görülmektedir. Yapılan çalışmalarla gebeliğin birinci trimesterinde fenitoin, karbamazepin gibi folik asit antogonisti olan ilaçların kullanımının DDY’li çocuk doğurma riskini artırdığını belirtilmiştir. Steroid Kullanımı: Steroid kullanımı ile DDY arasındaki ilişkiyi belirlemek amacıyla yapılmış fazla çalışma yoktur. Ancak yapılan bazı çalışmalarda steroid verilen hayvanlarda DDY görülmesi, gebelikte steroid kullanımının risk faktörleri arasında sayılmasına neden olmuştur. Folik Asit Kullanımı: Folik asit (B9 Vitamini) serum ve biyolojik sıvılarında bulunabilen ve hücrede tek karbonlu grupların taşınmasında rol oynayan moleküldür. Temel görevleri histidin katabolizması, serinden glisin eldesi, nükleotid biyosentezi, kan hücresi yapımı, S- adenozilmetiyonin sentezi, homosisteinin metiyonine remetilasyonu, DNA’nın, nörotransmitterlerin ve fosfolipidlerin metilasyonu, hücre bölünmesi ve oluşan hücrelerin sağkalımları üzerinedir. Pürin sentezindeki kilit rolünden dolayı folik asitin fonksiyonunu inhibe edici ilaçlar anti-kanser çalışmalarında kullanılmaktadır. Aynı şekilde antibiyotik olarak da folat inhibe edici ilaçlar kulFolik asit metabolizmasında günümüze kadar bazı genlerdeki polimorfizmler ile çeşitli folik asit kökenli kusurlar ve hastalıklarla ilgili çalışmalar bulunmaktadır. Folik asit metabolizmasındaki önemli genler ve alleleri metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR C677T ve A1298C), metiyonin sentetaz (MTR A2756G), metiyonin sentetaz redüktaz (MTRR A66G), sistatiyon sentetaz (CBS ekzon 8’de 68 baz çiftlik insersiyon) ve timidilat sentetazdır. Bu genlerdeki kusurlar bireylerde folat metabolizmasında bozukluklara yol açabileceğinden önemli roller üstlenmektedirler. İzole DDY ile özellikle MTHFR genotiplemesini içeren çalışmalar ön plana çıkmıştır. Yapılan çalışmaların çoğunda DDY oluşumu üzerinde folik asit eksikliğinin genotipten bağımsız önemli etkilerinin olduğu gösterilmiştir. DT Kaynaklar 1. Carinci F., Scapoli L., Palmieri A., Zollino I., Pezzetti F.: Human genetic factors in nonsyndromic cleft lip and palate: An update, International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology 71, 1509-19, 2007. 2. Chung K.C., Kowalski C.P., Kim H.M.: Maternal cigarette smoking during pregnancy and the risk of having a child with cleft lip/palate. Plast Reconstr Surg: 105 (2): 485-91, Cold spring harbor laboratory Press New York, 2000 3. Emekli N.: Temel ve Uygulamalı Biyokimya, Cem Ofset Matbaacılık, Haziran, 2004. 4. Gaspar D.A., Pavanello R.C., Zatz M.: Role of the C677T polymorphism at the MTHFR gene on risk to nonsyndromic cleft lip with/without cleft palate: results from a case-control study in Brazil, Am J Med Genet: 87 (2): 197-99, 1999. 5. Goh Y.I., Koren G.: Folic acid in pregnancy and fetal outcomes, J. Obstet. Gynaecol. 28:3-13. 2008. 6. Hernandez -Diaz S,, Werler M.M,, Walker A.M., Mitchell A.: Folic acid antagonists during pregnancy and the risk of birth defects. N Eng J Med 343: 1608-14, 2000. 7. Honein M.A., Rasmussen S.A., Reefhuis J., Romitti P.A., Lammer E.J., Sun L.: Maternal smoking and environmental tobacco smoke exposure and the risk of orofacial clefts, Epidemiology 18:226-33, 2007. 8. Kamen B.: Folate and antifolate pharmacology, Seminars in oncology 24 (5 Suppl 18): S18, 1997. 9. Lorente C., Cordier S., Goujard J.: Tobacco and alcohol use during pregnancy and risk of oral clefts. Occupational Exposure and Congenital Malformation Working Group. Am J Public Health: 90 (3): 415-419, 2000. 10. Robitaille J., Hamner C., Cogswell Mç, Yang Q.: Does the MTHFR 677CT variant affect the Recommended Dietary Allowance for folate in the US population? Am J Clin Nutr., 89: 126973, 2009. Yazar Hakkında Dr. Korkut Ulucan 1976’da İstanbul’da doğdu. İlköğrenimini Tuzla Merkez İlkokulu’nda, ortaöğretimini Hüseyin Avni Sözen Anadolu Lisesi’nde tamamladı. Marmara Üniversitesi Atatürk Eğitim Fakültesi Biyoloji Öğretmenliği Bölümünü bitirdikten sonra Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji ve Genetik bölümünde yüksek lisansını tamamladı. Halen aynı bölümde doktora eğitimine devam etmektedir. 2000 yılından beri Marmara Üniversitesi Dişhekimliği Fakültesi Tıbbi Biyoloji ve Genetik bölümünde araştırma görevlisi olarak çalışmaktadır.